Krigeren Ashitaka er blevet bidt og inficeret af en dæmon og rejser østpå for at finde en kur. Han lander midt i en ødelæggende konflikt mellem et lille minesamfund og den omkringliggende skov, som har sit eget liv, og som med næb og kløer bekæmper de mennesker, der invaderer og ødelægger naturen. Skovens forkæmper er Prinsesse Mononoke, en pige, som er opfostret af ulve og som er mere dyr end menneske.